Andy (Charlize Theron) und ihre Mitstreiter*innen stehen erneut vor einer gewaltigen Herausforderung. Während sie versucht, sich mit ihrer Sterblichkeit zu arrangieren, lebt Booker (Matthias Schoenaerts) weiterhin im Exil. Quynh (Veronica Ngô) hat ihr Gefängnis unter Wasser hinter sich gelassen und verfolgt nun eigene Ziele. Als eine rätselhafte Gefahr auftaucht, gerät die fragile Balance der Gruppe ins Wanken. Nile (KiKi Layne), Joe (Marwan Kenzari), Nicky (Luca Marinelli) und Copley (Chiwetel Ejiofor) schließen sich mit Tuah (Henry Golding) zusammen – einem langjährigen Weggefährten, der mehr über den Ursprung ihrer Kräfte wissen könnte. Gemeinsam stellen sie sich einer Bedrohung, die ihre Existenz infrage stellt.